DERIVAT FENOTIAZIN

Turunan fenotiazin mempunyai struktur kimia karakteristik yaitu system trisiklik tidak planar yang bersifat lipofil dan rantai samping alkil amino yang terikat pada atom N tersier pusat cincin yang bersifat hidrofil. Rantai samping tersebutbervariasi dan kebanyakan merupakan salah satu struktur sebagai berikut :propildialkilamino, alkil piperidil atau alkil piperazin.


Fenotiazin merupakan senyawa- senyawa trisiklik yang memiliki daya antihistamin dan antikolinergik yang tidak begitu kuat dan seringkali berdaya sentral kuat dengan efek neuroleptik.

Mekanisme Kerja

   Obat turunan fenotiazin ini bekerja sebagai antagonis dari reseptor D2 karena afinitasnya yang tinggi pada reseptor ini. Penghambatan pada reseptor D2 memberikan efek terhalangnya jalur dopaminergik pada otak terutama pada jalur mesocortical, nigrostriatal dan tuberoinfundibular yang menghasilkan efek terapeutik dan efek samping dari penggunaan obat antipsikotik.

  HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS

 

1. Gugus tioalkil (SCH₃), senyawa tetap mempunyai aktivitas tranquilizer dan dapat menurunkan efek sampingGugus pada R₂ dapat menentukan kerapatan elektron sistem cincin. Senyawa mempunyai aktivitas yang besar bila gugus pada Rr bersifat penarik elektron dan tidak terionisasi. Makin besar kekuatan penarik elektron makin tinggi aktivitasnya. Substitusi pada R2 dengan gugus Cl atau CF₃ akan meningkatkan aktivitas. Substituen CF3 lebih aktil dibanding Cl karena mempunyai kekuatan penarik elektron lebih besar tetapi elek samping gejala ekstrapiramidal ternyatajuga lebih besar. Substitusi pada R2 dengan g ekstrapiramidal. Substitusi dengan gugus asil (COR), senyawa tetap menunjukkan aktivitas tranquilizer.

2. Substitusi pada posisi 1,3 dan 4 pada kedua cincin aromatik akan menghilangkan aktivitas tranquilizer.

3. Bila jumlah atom C yang mengikat nitrogen adalah 3, senyawa menunjukkan aktivitas tranquilizer optimal. Bila jumlah atom C = 2, senyawa menunjukkan aktivitas penekan sistem saraf pusat yang moderat tetapi efek antihistamin dan anti-Parkinson lebih dominan.

4. Adanya percabangan pada posisi β-rantai alkil dapat mengubah aktivitas farmakologisnya. Substitusi β -metil dapat meningkatkan aktivitas antihistamin dan antipruritiknya. Adanya substitusi tersebut menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan stereoselektif. Isomer levo lebih aktif dibanding isomer dekstro.

5. Substitusi pada rantai alkil dengan gugus yang besar, seperti fenil atau dimetilamin, dan gugus yang bersifat polar, seperti gugus hidroksi, akan menghilangkan aktivitas tranquilizer.

6. Penggantian gugus metil pada dimetilamino dengan gugus alkil yang lebih besar dari metil akan menurunkan aktivitas karena meningkatnya pengaruh halangan ruang.

7. Penggantian gugus dimetilamino dengan gugus piperazin akan meningkatkan aktivitas tranquilizer, tetapi juga meningkatkan gejala ekstrapiramidal. 8. Penggantian gugus metil yang terletak pada ujung gugus piperazin dengan gugus -CH2CH2OH hanya sedikit meningkatkan aktivitas.

9. Kuarternerisasi rantai samping nitrogen akan menurunkan kelarutan dalam lemak, menurunkan penetrasi obat pada sistem saraf pusat sehingga menghilangkan aktivitas tranquilizer.

10. Masa kerja turunan fenotiazin dapat diperpanjang dengan membuat bentuk esternya dengan asam lemak yang berantai panjang seperti asam enantat dan dekanoat

 
turunan fenotiazin yaitu:

• Prometazin:

Antihistamin tertua ini (1949) digunakan pada reaksi-reaksi alergi akibat serangga dan tumbuh-tumbuhan, sebagai anti-emetik untuk mencegah mual dan mabuk jalan. Selain itu juga pada pusing-pusing (vertigo) dan sebagai sedativum pada batuk-batuk dan sukar tidur, terutama pada anak-anak. Efek samping yang umum adalah kadang-kadang dapat terjadi hipotensi,hipotermia(suhu badan rendah), dan efek-efek darah (leucopenia, agranulocytosis) Dosis: oral 3 x sehari 25-50mg sebaiknya dimulai pada malam hari; i.m. 50mg.

• Tiazinamium

Adalah derivat N-metil dengan efek antikolinergik kuat, dahulu sering digunakan pada terapi pemeliharaan terhadap asma.

• Oksomemazin

Adalah derivat di-oksi (pada atom-S) dengan kerja dan penggunaan sama dengan prometazin, antara lain dalam obat batuk. Dosis: oral 2-3 x sehari 10mg.

• Alimemazin

Adalah analog etil denagn efek antiserotonin dan daya neuroleptik cukup baik. Digunakan sebagai obat untuk menidurkan anak-anak, adakalanya juga pada psikosis ringan. Dosis: oral 3-4 x sehari 10mg.

• Fonazin (Dimetiotiazin)

Adalah derivat sulfonamida dengan efek antiserotonin kuat yang dianjurkan pada terapi interval migraine. Dosis: oral 3-4 x sehari 10mg. b.Isotipendil: Andantol (Homburg) Derivat aso-fenotiazin ini kerjanya pendek dari prometazin dengan efek sedatif lebih ringan. Dosis: ora; 3-4 x sehari 4-8mg, i.m. atau i.v. 10mg.

• Mequitazin

Adalah derivat prometazin dengan rantai sisi heterosiklik yang mulai kerjanya cepat, efek-efek neurologinya lebih ringan. Digunakan pada hay fever, urticaria dan reaksi-reaksi alergi lainnya. Dosis: oral 2 x sehari 5mg.

• Meltidazin

Adalah derivat heterosiklik pula (pirolidin) dengan efek antiserotonin kuat. Terutama dianjurkan pada urticaria. Dosis: oral 2 x sehari 8mg.

v Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga mempunyai aktivitas tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesic dan sedativ.

v Pemasukan gugus halogen atau C pada posisi 2 dan perpanjangan atom C rantai samping akan meningkatkan aktivitas tranquilizer dan menurunkan efek antihistamin

v Prometazin, merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dengan masa kerja panjang.

 

Ø Mekuitazin. Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan digunakan untuk memperbaiki gejala alergi.

Ø Oksomemazin, mekanismenya sama seperti mekuitazin

Ø Pizotifen hydrogen fumarat, sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan.

Fenotiazin dalam Terapi farmakologi dengan antiemetic

Obat ini merupakan lini pertama yang digunakan dalam penanganan mualdan muntah akibat kemoterapi. Mekanisme kerjanya adalah dengan memblokade reseptor dopamin di area postrema (CTZ dan pusat muntah) digunakan untuk mengobati mual muntah karena kemoterapi dengan emetogenisitas ringan. Fenotiazin yang diberikan secara IV memiliki efikasi yang lebih baik dibandingkan pemberian secara peroral. Contoh obat golonganini misalnya : proklorperazin, klorpromazin, perphenazine, thiethylpirazine danpromethazine. Efek samping yang sering timbul adalah sedasi, akathisia, hipotensi, dan reaksi diastonik.

Fenotiazin Obat Anti-Psikosis

Anti-psikosis disebut juga neuroleptic, dahulu dinamakan major transquilizer. Salah satunya adalah chlorpromazine (CPZ), yang diperkenalkan pertama kali tahun 1951 sebagai premedikasi dalam anastesi akibat efeknya yang membuat relaksasi tingkat kewaspadaan seseorang. CPZ segera dicobakan pada penderita skizofrenia dan ternyata berefek mengurangi delusi dan halusinasi tanpa efek sedatif yang berlebihan.

No	Golongan	Obat	Sediaan	Dosis Anjuran
.
1.	Fenotiazin	Chlorpromazin	Tablet 25 dan 100 mg,	150-600
			Injeksi 25 mg/ml	mg/hari
		Thioridazin	Tablet 50 dan 100 mg	150-600
				mg/hari
		Trifluoperazin	Tablet 1 mg dan 5 mg	10-15 mg/hari

 

1. Bagaimana mekanisme kerja dari derivat fenotiazin?
2 . Bagaimana penggolongan fenotiazin dan apa contohnya?
3. Apakah tiap derivat fenotiazin memiliki efek samping yang sama?
4. Bagaimana interaksi obat derivat fenotiazin dengan obat lain?
5. Bagaimana hubungan efek fenotiazin sebagai antihistamin dan antipsikotik?