ANTI HISTAMIN

Histamin

Histamin adalah suatu alkaloid yang disimpan di dalam sel mast, dan menimbulkan berbagai proses faalan dan patologik. Histamin pada manusia adalah mediator penting untuk reaksi-reaksi alergi yang segera dan reaksi inflamasi, mempunyai peranan penting pada sekresi asam lambung, dan berfungsi sebagai neurotransmitter dan modulator. Efek histamin adalah pada organ sasaran, direk atau indirek terhadap aktivasi berbagai sel inflamasi dan sel efektor yang berperan pada penyakit alergi. Histamin berinteraksi dengan reseptor spesifik pada berbagai jaringan target. Reseptor histamin ditemukan pada sel basofil, sel mast, neutrofil, eosinofil, limfosit, makrofag, sel epitel dan endotel. Reseptor histamin dibagi menjadi histamin 1 (H₁), histamin 2 (H₂) dan histamin 3 (H₃).

Mekanisme pelepasan histamin, dapat melalui dua cara :

1.      Secara imunologik, dimana sel mast dan basofil disensitisasi oleh Ig E, lalu menempel pada membran sel. Ketika terpapar antigen, histamin mengalami degranulasi sehingga muncul gejala alergi (reaksi hipersensitif tipe I)

2.       Secara mekanik dan kimia, dimana terjadi trauma meknik dan trauma kimia sehingga merangsan kerja sel mast

Histamin berikatan dengan reseptor spesifik di membran sel :

H1          : Otot polos, endotel, otak

H2          : Mukosa  gaster, otot jantung, sel mast, otak

H3          : Presinap otak-dan plexus myentericus

H4          : Eosinofil, neutrofil, CD4 Tcell

Mekanisme kerja

Histamin dapat menimbulkan efek bika berinteraksi dengan reseptor histaminergik, yaitu reseptor H1, H2, dan H3. Interaksi histamin dengan reseptor H1 menyebabkan interaksi otoT polos usus dan bronki, meningkatkan permeabilitas vaskular dan meningkatkan sekresi usus. Interaksi dengan reseptor H1 juga menyebabkan vasodilatasi arteri sehingga permeable terhadap cairan dan plasma protein yang menyebabkan sembab, pruritik, dermatitis dan urtikaria. Efek ini di blok oleh antagonis-1.

Interaksi histamin dengan reseptor H2 dapat meningkatkan sekresi asam lambung dan kecepatan kerja jantung. Produksi asam lambung di sebabkan penurunan cGMP dalam sel dan peningkatan cAMP. Peningkatan sekresi asam lambung dapat menyebabkan tukak lambung. Efek ini di blok oleh antagonis H2.

Reseptor H3 adalah resptor histamin yabg baru di ketemukan pada tahun 1987 oleh arrange dan kawan-kawan, terletak pada ujung syaraf aringan otak dan jaringan perifer yang mengontrol sintesis dan pelepasan histamin, mediator alergi lain dan peradangan. Efek ini di blok antagonis H3.

Antihistamin

Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi atau menghilangkan kerja histamin dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor H1, H2 dan H3. Efek antihistamin bukan suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek antihistamin yang sudah terjadi. Antihistamin pada umumnya tidak dapat mencegah produksi histamin. Antihistamin bekerja terutama dengan menghambat secara bersaing interaksi histamin dengan reseptor khas.

Berdasarkan hambatan pada reseptor khas, antihistamin di bagi menjadi 3 kelompok, yaitu :

1. Antagonis H1, di gunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi. Antagonis H1 sering pula disebut antihistamin klasik yaitu senyawa dalam keadaan rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamin pada jaringan yang mengandung resptor H1. Biasa digunakan untuk mengurangi gejala alergi karena cuaca misalnya bersin, gatal pada mata, hidung dan tenggorokan. Gejala pada alergi kulit, seperti urtikaria dermatitis pruritik dan ekzem.

2. Antagonis H2 digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita tukak lambung. Antagonis H2 merupakan senyawa yang menghambat secara bersaing interaksi histamin dengan reseptor H2 sehingga dapat menghambat sekresi asam lambung. Biasa digunakan untuk pengobatan tukak lambung dan usus. Efek samping antagonis H2 antara lain : diare, nyeri otot dan kegelisahan.

3. Antagonis H3, sampai sekarang belum digunakan untuk pengobatan, masih dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan sistem kardiovaskular, pengobatan alergi, dan kelainan mental.

Penggolongan obat antihistamin menurut struktur kimia :

Ø  AH-1 generasi I (klasik/sedatif)

1. Derivat etanolamin

a. Difendihidramin mempunyai daya anti kolinergis dan sedatif yang kuat juga bersifat spasmolitis, antiemetis dan antivertigo(antipusing).

v  orfenadrin memiliki daya antikolenergis dan sedatif yang ringan.

v  dimenhidrinat digunakan untuk mabuk jalan dan muntah karena hamil.

v  klorfenoksamin sebagai obat tambahan pada terapi penyakit parkinson.

b. klemastin memiliki efek antihistamin yang amat kuat mulai bekerja nya cepat (beberapa menit dan bertahan lebih dari 10 jam).

2. Derivat etilendiamin

a. Antazolin efek antihistaminnya tidak terlalu kuat tetapi tidak merangsang selaput lendir sehingga cocok digunakan pada pengobatan gejala-gejala alergis pada mata dan hidung.

v  tripelenamin

digunakan sebagai krem pada gatal-gatal pada alergi terhadap sinar matahari, sengatan serangga dan lain-lain.

v  Mepirin

derivat metoksi dari tripilennamin yang digunakan dalam kombinasi dengan feneramin dan fenilpropanolamin terhadap hypiper.

v  Klemizol

adalah derivat –klor yang hanya digunakan pada salep atau suppositoria antiwasir.

3. Derivat provilamin

a. Feniramin

Memiliki daya kerja antihistamin dan meredakan efek batuk yang cukup baik.

a.a Klorfeneramin

adalah derivat klor dengan daya kerja 10x lebih kuat dan dengan derajat toksisitas yang sama.

a.b Deksklorfeneramin

Adalah bentuk dekltronya 2x lebih kuat dari pada bentuk trasemisnya.

a.c Tripolidin

Adalah derivat dengan rantai sisi pirolidin yang daya kerjanya agak kuat. Mulai kerjanya pesat dan bertahan lama sampai 24jam (tablet retard).

4. Derivat piperazin

a. Siklizin

Mulai kerja cepat dan bertahan 4-6 jam. Digunakan sebagai obat antiemetik dan pencegah mabuk jalan.

a.a Homoklorsiklizin

Adalah derivat klor yang bersifat antiserotonin dan digunakan pada pruritus allerigika (gatal-gatal).

b. Sinarizin

Berkhasiat antipusing dan antiemetis dan sering kali digunakan sebagai obat vertigo, telinga berdesing dan pada mabuk jalan. Mulai kerjanya agak cepat, bertahan selama 6-8 jam dengan efek sedatif ringan.

b.a Flunarizin

sebagai antagonis –kalsium, sifat vasorelaksasinya kuat. Digunakn terhadap vertigo dan sebagai obat pencegah migrain.

c. Oksatomida

Memiliki daya kerja antihistamin, antiserotonin, antileokotrien. Memiliki efek menstabilisasi mast cells, stimulasi nafsu makan.

d. Hidroksizin

Sebagai sedatif dan anksiolitis, vasmolitis serta antikolinergis. Sangat efektif pada urtikaria dan gatal-gatal.

d.a Cetirizin

Menghambat migrasi dari granulosit euosinofil, yang berperan pada reaksi alergi lambat. Digunakan pada urticaria dan rinitis atau konjungtivis.

5. Derivat fenotiazin

a. Prometazin

Digunakan pada vertigo dan sebagai sedativum pada batuk dan sukar tidur, terutama untuk anak-anak.

a.a Oksomemazin

Digunakan untuk obat batuk. Daya kerja dan penggunaan sama seperti prometazin.

b. Isotifendil

Bekerja lebih singkat dari prometazin dengan efek sedatif yang lebih ringan.

6. Derivat trisiklis lainnya

a. Sifroheptadin

Lama kerjanya 4-6 jam, daya antikolinergisnya ringan. Untuk pasien yang nafsu makan kurang dan kurus.

b. Pizotifen

Berkhasiat antihistamin dan antiseroton. Sebagi stimulan nafsu makan, terapi interval migrain dan obat-obat migrain.

b.a Ketotifen

obat ini digunakan sebagi obat pencegah serangan asam.

b.b Kloratadin

Digunakan pada rhinitis dan konjungtivitis alergis juga pada urtikaria kronis.

c. Azelastin

 Berdaya antihistamin, antileukotrien dan antiserotonin juga menstanilisir mast cells.

Ø  Obat generasi kedua

a. Terfenadin

a.a Fexsofenadin

Adalah suatu metabolit aktif dari terfenadin yang tidak perlu aktifasi.

b. Astemizol

Efek sampingnya kurang lebih sama dengan terfenadin.

c. Lefocabastin

Hanya digunakan topikal pada tetes mata dan spray hidung.

c.a Ebastin

sebagi prodrug dalam hati diubah menjadi zat aktif carebastin. Digunakan pada ringitis alergis kronis dengan efektifitas sama seperti astemizol.

8. Lain-lain

a. Mebhidrolin

Digunakan pada pruritus

b. Dimentinden

Digunakan terhadap pruritus.

c. Fortikorsteroid

Mengurangi reaksi alergi. Melewan peradangan dan mengurangi pembentukan mediator-mediator. Secara lokal digunakan pada asma dan hypiper, terhadap radang mata, terhadap gangguan kulit. Secara sistemik digunakan pada anafilaksis, kejang bronchi karena reaksi alergi dan status asthamticus.

d. Natrium kromoglikat

Zat ini bukan merupakn suatu antihistamin tetapi karena khasiat profilaksisnya terhadap hyfever.

d.a Nedokromil

Senyawa kuinolin dengan khsiat sama dengan kromoglikat. Digunakan untuk prevensi serangan asma, juga yang dipropokasi oleh pengeluaran tenaga.

1.      Bagaimana peran histamine dalam respon peradangan?

2.      Bagaimana klasifikasi obat anti histamine?

3.      Bagaimana indikasi penggunaan masing-masing obat anti histamine tersebut?

ANALGETIKA - NARKOTIKA (resume)

ANALGETIK NARKOTIK, AGONIS DAN ANTAGONIS ANALGETIK

Analgetika adalah senyawa yang dapat menekan fungsi saraf pusat secara selektif dengan meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit.

Analgetika digunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa mempengaruhi kesadaran.

Analgetika adalah senyawa yang dapat menekan fungsi saraf pusat secara selektif dengan meningkatkan nilai ambang persepsi rasa sakit.

Analgetika digunakan untuk mengurangi rasa sakit tanpa mempengaruhi kesadaran. 

Gambar 1. Struktur senyawa analgetik

Analgetika narkotik dapat menekan fungsi sistem saraf pusat secara selektif sehingga berguna untuk mengurangi rasa sakit karena: penyakit kanker; serangan jantung akut; sesudah operasi; kolik usus/ginjal.

Efek samping : euforia; ketergantungan fisik dan mental, konstipasi, kontraksi pupil, nausea dan toleransi.

Kelebihan dosis dpt menyebabkan kematian karena terjadi depresi pernafasan.

Analgetika mempunyai karakteristik sebagai sebagai berikut :

 a. Mempunyai suatu atom pusat (C atau N) yang       tidak mengikat atom H.

 b. Pada  atom pusat ini langsung mengikat cincin aromatik

 c. Suatu basa yang terikat pada atom pusat  dengan perantaraan 2 atom C. 

RESEPTOR OPIAT

 Dua penta-peptida yang menyebabkan aktivitas senyawa opioid, yakni:

   Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH ( Met-enkephalin)  dan 

   Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH ( Leu-enkephalin).

RESEPTOR

Umumnya , aksi opioid pada reseptor  mu-, delta-, dan kappa- pada neuron CNS menghasilkan:

Analgesia melalui pembebasan transmiter neural yang diturunkan.

Tabel 1. Reseptor

reseptor opioid delta sebagai  reseptor OP₁,

reseptor opioid kappa sebagai reseptor OP₂

reseptor opioid mu sebagai reseptor OP₃.

Contoh obat yang bersifat agonis terhadap reseptor Mu Opioid

 Morfin

Sufentanil

Contoh obat yang bersifat antagonis terhadap reseptor Mu Opioid

Naloxone

Naltrexone

Ciprodime

Contoh obat yang bersifat agonis terhadap reseptor Kappa Opioid

(±) Ethylketazocine

(±) bremazocine

Contoh obat yang bersifat agonis terhadap reseptor Kappa Opioid

(±) nor-binaltorphimine

Contoh obat yang bersifat antagonis terhadap reseptor Delta

Naltrindol (X=NH)

Baltiben (X= O)

Sampai sekarang morfin merupakan analgetika yang paling kuat. Morfin diperoleh dari opium yang berasal dari getah kering tan. Papaver somniferum. Opium mengandung kurang lebih 30 alkaloida, antara lain : morfin, kodein, noskapin, papaverin, tebain dan narsein. 

Gambar opium

2 tipe yang penting dari opium yaitu tipe :

    a. fenantren (morfin)   yang mempunyai aksi pada

        susunan saraf pusat

    b. benzil isokinolin (papaverin)  yang mempunyai aksi

         sebagai  antispasmodik otot polos.

Mekanisme kerja :

Efek analgetika karena adanya pengikatan obat dengan sisi reseptor khas pada sel dalam otak dan spinal cord.

Rangsangan ini juga menimbulkan efek euphoria dan perasaan mengantuk.

reseptor turunan morfin mempunyai 3 sisi untuk menimbulkan aktivitas analgetika, yaitu :

a.       Struktur bidang datar yang mengikat cincin aromatik obat melalui ikatan van der Waals.

b.      Tempat anionik yang mampu berinteraksi dengan pusat muatan positif obat

c.       Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bagian –CH₂ dari proyeksi cincin piperidin yang terletak di depan bidang yang mengandung cincin aromatik dan pusat dasar.

Hubungan antara struktur dan aktivitas turunan morfin:

a.       Eterifikasi dan esterifikasi gugus hidroksi fenol akan menurunkan aktivitas analgetik meningkatkan aktivitas anti batuk dan meningkatkan efek kejang

b.      Eterifikasi, esterifikasi, oksidasi atau penggantian gugus hidroksil alcohol dengan halogen atau hidrogen dapat meningkatkan aktivitas analgetik, meningkatkan efek stimulan, tetapi juga meningkatkan toksisitasnya.

c.       Pengubahan gugus hidroksil alkohol dari posisi 6 ke posisi 8 menurunkan aktivitas analgetik secara drastis.

d.      Pengubahan konfigurasi hidroksi pada C₆ dapat meningkatkan aktivitas analgetik.

e.      Hidrogenasi ikatan rangkap C₇-C₈ dapat menghasilkan   efek yang sama atau lebih tinggi  dibanding morfin.

f.        Substitusi pada cincin aromatik akan mengurangi  aktivitas analgetik.

g.       Pemecahan jembatan eter antara C₄ dan C₅ akan  menurunkan aktivitas.

h.      Pembukaan cincin piperidin menyebabkan penurunan  aktivitas.

i.         Demetilisasi pada C₁₇ dan perpanjangan rantai alifatik yang terikat pada atom N  dapat menurunkan aktivitas.

j.        Adanya gugus alil pada atom N menyebabkan  senyawa bersifat antagonis kompetitif.

Menurut Beckett dan Casy, reseptor turunan morfin mempunyai 3 sisi untuk menimbulkan aktivitas analgetika, yaitu :

a. Struktur bidang datar yang mengikat cincin aromatik obat melalui ikatan van der Waals.

b.Tempat anionik yang mampu berinteraksi dengan pusat muatan positif obat

c. Lubang dengan orientasi yang sesuai untuk menampung bagian –CH₂ dari proyeksi cincin piperidin yang terletak di depan bidang yang mengandung cincin aromatik dan pusat dasar.

PERTANYAAN

1.       Bagaimana jika analgetik tanpa aturan dosis yang tepat?

2.       Bagaimana cara memilih obat analgetik yang paling tepat, terutama golongan opioid?

3.       Apa perbedaan reseptor     Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH ( Met-enkephalin)  dan     Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH ( Leu-enkephalin).

4.       Bagaimana mekanisme kerja dari salah satu obat morfin?

5.       Bagaimana pengaruh atau interaksi obat analgetik dengan obat-obat lain?

6.       Bagaimana pasangan reseptor menurut Beckett dan casy terhadap struktur analgetik morfin?

7.       Bagaimana indikasi dan efek samping obat-obat analgetik opioid?

8.       Apa contoh obat yang bersifat agonis dan antagonis terhadap reseptor Mu opioid?

9.       Apa contoh obat yang bersifat agonis dan antagonis terhadap reseptor kappa opioid?

10.   Apa contoh obat yang bersifat agonis dan antagonis terhadap reseptor delta opioid?