ASAS PERANCANGAN OBAT

Azas Perancangan Obat

             Penemuan obat adalah sebuah usaha yang diarahkan pada suatu target biologis, yang telah diketahui berperan penting dalam perkembangan penyakit atau dimulai dari suatu molekul dengan aktivitas biologi yang menarik. 

             Rancangan Obat adalah usaha untuk mengembangkan obat yang telah ada, yang sudah diketahui struktur molekul dan aktivitas biologisnya, atas dasar penalaran yang sistematik dan rasional, dengan mengurangi faktor coba-coba seminimal mungkin.

 

Tujuan dari rancangan obat

Pada awalnya tujuan perancangan obat adalah mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang lebih baik dengan biaya yang layak secara ekonomi, kemudian berkembang untuk mendapatkan obat dengan efek samping yang minimal (aman digunakan), bekerja lebih selektif, masa kerja yang lebih lama, dan meningkatkan kenyamanan pemakaian obat. 

Rancangan obat sering digambarkan sebagai proses elaborasi sistematik untuk mengembangkan lebih lanjut obat yang sudah ada, dengan tujuan mendapatkan obat baru dengan efek biologis yang diinginkan dan mengurangi atau menghilangkan efek samping yang ada, melalui manipulasi molekul.

Langkah-langkah perancangan obat :

1.   Mencari senyawa penuntun (lead compound),

yaitu senyawa yang digunakan sebagai pangkal tolak modifikasi molekul. Senyawa penuntun adalah senyawa yang dapat menimbulkan aktivitas biologis, seperti aksi terapeutik, aksi toksik, regulasi fisiologis, hormon, dan feromon, serta senyawa yang terlibat atau berpengaruh terhadap proses biokimia dan patologi pada hewan atau tumbuh-tumbuhan.

2.      Manipulasi molekul (modifikasi molekul atau modifikasi struktur),

Yaitu mensintesis sejumlah turunan senyawa penuntun, melakukan identifikasi strukrtur dan menguji aktivitas biologisnya. Gugus atau substituen yang disubsitusikan dapat dipilih dengan menggunakan metode Topliss, metode pencarian Fibonacci, metode Rangkaian optimisasi simpleks atau Analisis klaster. Jumlah senyawa yang disintesis tergantung dari metode yang digunakan.

3.      Merumuskan hubungan kuantitatif sementara antara struktur-aktivitas biologis dari senyawa yang jumlahnya terbatas dengan menggunakan statistik analisis regresi. Pada tahap ini umumnya digunakan model LFER Hansch (model ekstratermodinamik) atau model de novo Free-Wilson. Parameter sifat kimia fisika yang digunakan dalam HKSA model Hansch adalah parameter lipofilik seperti log P, , f dan Rm, parameter elektronik, seperti pKa,π ∂, ∂i, ∂*, F, dan R, serta parameter sterik, seperti MR, (P), Es, L, dan B₁-B5.

4.      Hasil analisis regresi kemudian dievaluasi dan merancang sejenisnya untuk mengembangkan dan menyempurnakan hubungan tersebut. Peneliti harus sudah yakin bahwa senyawa sejenis yang akan disintesis merupakan pilihan”terbaik” secra hipotesis.

5.      Merancang penggunaan bentuk sediaan obat yang sesuai.

6.      Merancang aturan dosis yang sesuai

Evaluasi Klinik

Langkah ke 5, 6 dan 7 pada umumnya melibatkan bidang disiplin ilmu yang lain

seperti farmasetika, farmakologi, biokimia, toksikologi dan kedokteran.

Langkah Penting dalam Pengembangan Obat

• Mencari Senyawa Penuntun

Beberapa pendekatan dalam mencari dan menemukan senyawa penuntun (lead compound, parent compound) antara lain:  

• Penapisan Acak Senyawa Produk Alam

Penemuan senyawa produk alam pada umumnya dilakukan karena penapisan secara masal dari bahan alam, diisolasi dan dimurnikan senyawa yang terkandung, ditentukan struktur kimianya, diuji dengan sistem uji biologis dengan metode yang sesuai ( in vitro, in situ dan in vivo) sehingga didapatkan senyawa penuntun.

Senyawa Kimia Aktif dari Kejadian secara tidak Sengaja atau  Kebetulan Beberapa obat kadang-kadang diketemukan kebetulan dalam laboratorium  atau klinik oleh ahli farmasi,ahli kimia, dokter atau peneliti lain.

Contoh :

Chan dan Hepp (1886), memberikan resep yang salah, seharusnya memberikan naftalen untuk pengobatan parasit saluran usus tetapi keliru memberikan asetanilid,yang ternyata mempunyai efek antipiretik.

• Uji Metabolit Obat

Mungkin Memberikan Aktivitas Kadang-kadang ada obat yang menimbulkan aktivitas setelah mengalami proses metabolisme (pra-obat/pro-drug). Hasil metabolit aktif tersebut dapat digunakan langsung sebagai obat atau dijadikan senyawa penuntun.

Contoh : Prontosil rubrum direduksi menjdi sulfanilamid yang berkhasiat sebagai antibakteri.

  

•  Studi Biomolekul dan Endokrinologi

Proses biokimia, termasuk biologi molekul dan endokrinologi pada manusia dan mamalia, merupakan lapangan yang luas untuk mencari secara sistematik senyawa bioaktif yang mungkin dapat dijadikan senyawa penuntun. Berkembangnya pengetahuan tentang peran Replikasi kromosom dan multiplikasi biopolimer membuka lapangan baru untuk menemukan senyawa penuntun pada rancangan obat. Replikasi ADN, transkripsi informasi genetik dari ADN ke mesengger ARN, dan translasi protein pada ribosom memerlukan perhatin yang khusus karena banyak senyawa aktif yang dapat mempengaruhi tahap-tahap penting proses biosintesis protein tersebut.

Contoh :

Antibiotik mitomisin C bekerja sebgai antikanker dengan menghambat proses replikasi ADN melalui reaksi alkilasi

Doksorubisin bekerja sebagai antikanker dengan menghambat proses replikasi dan trans-kripsi ADN, melalui interaksi interkalasi dengan pasangan basa pada double heliks ADN.

• Studi Perbandingan Biokimia

Proses biokimi bersifat universal, sehingga senyawa antimetabolit dan antivitamin umum menunjukkn aktivitas yang juga universal, yaitu bekerja pada spesies yang luas mulai dari mikroorganisme, mamalia dan manusia. Dalam hal ini studi perbandingan proses biokimia sangat penting karena dapat membantu untuk melihat adanya perbedaan proses biokimia antara spesies.

•  Analisis Mekanisme Aksi Senyawa Multipoten

Senyawa multipoten adalah senyawa yang mempunyai kemampuan untuk menyebabkan dua atau lebih tipe aktivitas yang berbeda, melalui mekanisme yang berbeda dan berbeda pula tipe reseptornya.

Contoh ; aktivitas α-dan β-adrenergik turunan katekolamin, subsitusi gugus yang terikat pada atom N rantai samping mempunyai hubungan yang bermakna dengan aktivitas α-adrenergik, sedang inti katekol berhubungan dengan aktivitas β- adrenergik.

• Efek Samping Obat

Efek samping mempunyai mekanisme aksi yang terpisah.

Contoh ; Antihistamin yang menimbulkan efek samping sedatif kuat, seperti prometazin, dapat dikembangkan lebih lanjut melalui rancangan obat, menjadi senyawa tranquilizer yang paten, seperti klorpromazin.

• Uji Hasil Antara Proses Sintesis Obat

Senyawa antara (intermediate) adalah senyawa lain disamping produk yang terjadi pada reaksi sintesis.

A + B C (senyawa antara) + D (produk akhir)

Ciri-ciri senyawa antara adalah mengandung gugus tertentu yang sama dengan produk akhir, dan mempunyai aktivitas biologis yang mirip. Senyawa antara di atas dapat dikembangkan sebagai senyawa penuntun.

 

• Merancang Struktur Kimia Baru dan Penetapan Aktivitas Biologis

Dasar pengembangan ini adalah melakukan sintesis senyawa secara kimia murni kemudian dilakukan penapisan aktivitas biologisnya secara acak lengkap dengan harapan beberapa diantaranya mungkin menunjukkan aktivitas yang berguna.  Diperkirakan untuk mendapatkan obat antikejang baru, diperlukan penapisan lebih kurang 500.000 senyawa kimia. 

Contoh lain adalah cara penapisan acak secara langsung dan rasional dalam usaha mndapatkan obat antimalaria seperti klorokuin, ternyata memerlukan penapisan lebih kurang 14.000 senyawa kimia. Obat yang didapat dengan metode ini antara lain adalah asetaminofen,sebagai hasil metabolit asetanilid atau fenasitin , sikloguanil dari klorguanid, desipramin, dari imipramin, oksofenarsin dari arsfenamin, dan oksifenabutazon dari fenilbutazon.

Pengembangan Senyawa Penuntun

Senyawa penuntun yang mempunyai aktivitas biologis tertentu dan menarik untuk digunakan sebagai bahan awal pengembangan obat baru dapat dikembangkan lebih lanjut dengan tujuan pengembangan subsitusi untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten, spesifik, aman, dan efek samping minimal, tujuan perubahan spectrum aktivitas, dan tujuan modulasi farmakokinetik.

1. Pengembangan substituisi untuk mendapatkan senyawa yang lebih poten,spesifik, aman, dan efek samping minimal.

2. Pengubahan spektrum aktivitas

Contoh :

a. Mengubah senyawa agonis menjadi antagonis spesifik.

b. Memisahkan komponen utama dari spektrum aktivitas ke dalam     molekul

c. Kombinasi aktivitas dari obat yang berbeda

d.Memperkecil efek samping obat

e. Selektif terhadap spesies atau organ tertentu

3. Tujuan suatu modulasi farmakokinetik

yaitu mengatur ketersediaan biologis dan fisiologis senyawa bioaktif dengan melakukan modifikasi molekul.

a.       Modulasi (mengatur) hubungan dosis-efek,yaitu mengatur hubungan   antara dosis obat dengan kadar dalam jaringan target sehingga terjadi perubahan potensi obat. Contoh: pengembangan turunan benzil penisilin sehingga tahan terhadap asam lambung dan dapat diberikan peroral, seperti ampisilin.

b.      Modulasi hubungn waktu-kadar,yaitu dengan membuat sedian depo atau

sediaan lepas lambat bila diinginkan efek obat yang lebih lama,atau dibuat

sediaan intravena bila diinginkan efek obat yang cepat.

* Ester dari hormon steroid yang sangat lipofilik,seperti hidroksi progesterone kaproat dan medroksi progesteron asetat, obat kontrasepsi yang bila diberikan secara intramuskular,efektif selama lebih kurang tiga bulan.

* Bentuk garam sodium dari deksametason dapat dibuat sediaan    intravena,yang digunakan bila diinginkan efek obat secara cepat.

c.       Modulasi distribusi obat pada berbagai kompartemen. Misalnya obat dibuat hidrofilik kuat sehingga tidak dapat menembus membran biologis tertentu dan efek pada kompartemen tertentu. Contoh: sulfatiasol dirancang dalam bentuk hemiptalil(ptalilsulfatiasol) atau hemisuksinil amida(suksisnilsulfatiasol) yang sukar diabsorsi dalam saluran cerna,sehingga efektif untuk poengobatan infeksi saluran cerna.

Prosedur Pengembangan Obat

a.        Pembuatan sediaan homolog.

Mengubah jenis atau kedudukan subtituen pada rantai samping.

b.      Mengganti bagian yang kurang penting dan mempertahankan gugus fungsi yang ada.

Contoh : pengembangan turunan sulfonamida dan turunan penisilin.

c.       Melakukan penyederhanaan struktur.

Contoh: penyederhanaan struktur kokain (anestesis setempat) dihasilkan benzokain dan prokain.

d.      Konversi produk alami.

Contoh : aktivitas dan -adrenergik dari turunan katekolamin α β

e.       Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia fisika dari subtituen.

Contoh : pengembangan turunan kloramfenikol

f.       Penggunaan prinsip isosterik

g.      penggantian gugus ester (COO) pada molekul prokain, senyawa   anestesi setempat, dengan gugus amida (CONH) akan menghasilkan prokainamid yang berkhasiat antiaritmia.

h.      Memisahkan campuran isomer

i.        Pembentukan senyawa kembar

j.        Modifikasi molekul secara alami.

k.      Transformasi mikroba

 

Rancangan Obat Rasional

Impian ahli kimia madisinal dan farmakogi adalah dapat membuat obat yang aktif secara farmakologis dan bekerja sangat selektif melalui rancangan rasional yang benar. Merancang obat secara rasional berhubungan dengan pengetahuan tentang hal-hal berikut :

a. Mekanisme kerja dan sisi kerja obat pda tingkat molekul dan tingkat elektronik.

b. Hubungan kualitatif dan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis

    Reseptor obat dan topografi tiga dimensi

d. Model interaksi obat reseptor

e. Efek farmakologis dari gugus yang spesifik

f. Hubungan parameter sifat kimia fisika(hidrofob, elektronik dan sterik) dengan

    aktivitas biologis

g. Mekanisme reaksi kimia dan biokimia

h. Biosintesis metabolit dan konstituen lain dalam organisme hidup

i.  Perbedaan sitologi dan biokomia antara manusia dan parasit

WADAH DISKUSI

teman-teman dapat memberi contoh dan menjelaskan secara singkat obat-obat yang sudah dikembangkan hingga saat ini..

DERIVAT FENOTIAZIN

Turunan fenotiazin mempunyai struktur kimia karakteristik yaitu system trisiklik tidak planar yang bersifat lipofil dan rantai samping alkil amino yang terikat pada atom N tersier pusat cincin yang bersifat hidrofil. Rantai samping tersebutbervariasi dan kebanyakan merupakan salah satu struktur sebagai berikut :propildialkilamino, alkil piperidil atau alkil piperazin.


Fenotiazin merupakan senyawa- senyawa trisiklik yang memiliki daya antihistamin dan antikolinergik yang tidak begitu kuat dan seringkali berdaya sentral kuat dengan efek neuroleptik.

Mekanisme Kerja

   Obat turunan fenotiazin ini bekerja sebagai antagonis dari reseptor D2 karena afinitasnya yang tinggi pada reseptor ini. Penghambatan pada reseptor D2 memberikan efek terhalangnya jalur dopaminergik pada otak terutama pada jalur mesocortical, nigrostriatal dan tuberoinfundibular yang menghasilkan efek terapeutik dan efek samping dari penggunaan obat antipsikotik.

  HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS

 

1. Gugus tioalkil (SCH₃), senyawa tetap mempunyai aktivitas tranquilizer dan dapat menurunkan efek sampingGugus pada R₂ dapat menentukan kerapatan elektron sistem cincin. Senyawa mempunyai aktivitas yang besar bila gugus pada Rr bersifat penarik elektron dan tidak terionisasi. Makin besar kekuatan penarik elektron makin tinggi aktivitasnya. Substitusi pada R2 dengan gugus Cl atau CF₃ akan meningkatkan aktivitas. Substituen CF3 lebih aktil dibanding Cl karena mempunyai kekuatan penarik elektron lebih besar tetapi elek samping gejala ekstrapiramidal ternyatajuga lebih besar. Substitusi pada R2 dengan g ekstrapiramidal. Substitusi dengan gugus asil (COR), senyawa tetap menunjukkan aktivitas tranquilizer.

2. Substitusi pada posisi 1,3 dan 4 pada kedua cincin aromatik akan menghilangkan aktivitas tranquilizer.

3. Bila jumlah atom C yang mengikat nitrogen adalah 3, senyawa menunjukkan aktivitas tranquilizer optimal. Bila jumlah atom C = 2, senyawa menunjukkan aktivitas penekan sistem saraf pusat yang moderat tetapi efek antihistamin dan anti-Parkinson lebih dominan.

4. Adanya percabangan pada posisi β-rantai alkil dapat mengubah aktivitas farmakologisnya. Substitusi β -metil dapat meningkatkan aktivitas antihistamin dan antipruritiknya. Adanya substitusi tersebut menyebabkan senyawa bersifat optis aktif dan stereoselektif. Isomer levo lebih aktif dibanding isomer dekstro.

5. Substitusi pada rantai alkil dengan gugus yang besar, seperti fenil atau dimetilamin, dan gugus yang bersifat polar, seperti gugus hidroksi, akan menghilangkan aktivitas tranquilizer.

6. Penggantian gugus metil pada dimetilamino dengan gugus alkil yang lebih besar dari metil akan menurunkan aktivitas karena meningkatnya pengaruh halangan ruang.

7. Penggantian gugus dimetilamino dengan gugus piperazin akan meningkatkan aktivitas tranquilizer, tetapi juga meningkatkan gejala ekstrapiramidal. 8. Penggantian gugus metil yang terletak pada ujung gugus piperazin dengan gugus -CH2CH2OH hanya sedikit meningkatkan aktivitas.

9. Kuarternerisasi rantai samping nitrogen akan menurunkan kelarutan dalam lemak, menurunkan penetrasi obat pada sistem saraf pusat sehingga menghilangkan aktivitas tranquilizer.

10. Masa kerja turunan fenotiazin dapat diperpanjang dengan membuat bentuk esternya dengan asam lemak yang berantai panjang seperti asam enantat dan dekanoat

 
turunan fenotiazin yaitu:

• Prometazin:

Antihistamin tertua ini (1949) digunakan pada reaksi-reaksi alergi akibat serangga dan tumbuh-tumbuhan, sebagai anti-emetik untuk mencegah mual dan mabuk jalan. Selain itu juga pada pusing-pusing (vertigo) dan sebagai sedativum pada batuk-batuk dan sukar tidur, terutama pada anak-anak. Efek samping yang umum adalah kadang-kadang dapat terjadi hipotensi,hipotermia(suhu badan rendah), dan efek-efek darah (leucopenia, agranulocytosis) Dosis: oral 3 x sehari 25-50mg sebaiknya dimulai pada malam hari; i.m. 50mg.

• Tiazinamium

Adalah derivat N-metil dengan efek antikolinergik kuat, dahulu sering digunakan pada terapi pemeliharaan terhadap asma.

• Oksomemazin

Adalah derivat di-oksi (pada atom-S) dengan kerja dan penggunaan sama dengan prometazin, antara lain dalam obat batuk. Dosis: oral 2-3 x sehari 10mg.

• Alimemazin

Adalah analog etil denagn efek antiserotonin dan daya neuroleptik cukup baik. Digunakan sebagai obat untuk menidurkan anak-anak, adakalanya juga pada psikosis ringan. Dosis: oral 3-4 x sehari 10mg.

• Fonazin (Dimetiotiazin)

Adalah derivat sulfonamida dengan efek antiserotonin kuat yang dianjurkan pada terapi interval migraine. Dosis: oral 3-4 x sehari 10mg. b.Isotipendil: Andantol (Homburg) Derivat aso-fenotiazin ini kerjanya pendek dari prometazin dengan efek sedatif lebih ringan. Dosis: ora; 3-4 x sehari 4-8mg, i.m. atau i.v. 10mg.

• Mequitazin

Adalah derivat prometazin dengan rantai sisi heterosiklik yang mulai kerjanya cepat, efek-efek neurologinya lebih ringan. Digunakan pada hay fever, urticaria dan reaksi-reaksi alergi lainnya. Dosis: oral 2 x sehari 5mg.

• Meltidazin

Adalah derivat heterosiklik pula (pirolidin) dengan efek antiserotonin kuat. Terutama dianjurkan pada urticaria. Dosis: oral 2 x sehari 8mg.

v Selain mempunyai efek antihistamin, golongan ini juga mempunyai aktivitas tranquilizer, serta dapat mengadakan potensiasi dengan obat analgesic dan sedativ.

v Pemasukan gugus halogen atau C pada posisi 2 dan perpanjangan atom C rantai samping akan meningkatkan aktivitas tranquilizer dan menurunkan efek antihistamin

v Prometazin, merupakan antihistamin H1 dengan aktivitas cukupan dengan masa kerja panjang.

 

Ø Mekuitazin. Antagonis H1 yang kuat dengan masa kerja panjang dan digunakan untuk memperbaiki gejala alergi.

Ø Oksomemazin, mekanismenya sama seperti mekuitazin

Ø Pizotifen hydrogen fumarat, sering digunakan sebagai perangsang nafsu makan.

Fenotiazin dalam Terapi farmakologi dengan antiemetic

Obat ini merupakan lini pertama yang digunakan dalam penanganan mualdan muntah akibat kemoterapi. Mekanisme kerjanya adalah dengan memblokade reseptor dopamin di area postrema (CTZ dan pusat muntah) digunakan untuk mengobati mual muntah karena kemoterapi dengan emetogenisitas ringan. Fenotiazin yang diberikan secara IV memiliki efikasi yang lebih baik dibandingkan pemberian secara peroral. Contoh obat golonganini misalnya : proklorperazin, klorpromazin, perphenazine, thiethylpirazine danpromethazine. Efek samping yang sering timbul adalah sedasi, akathisia, hipotensi, dan reaksi diastonik.

Fenotiazin Obat Anti-Psikosis

Anti-psikosis disebut juga neuroleptic, dahulu dinamakan major transquilizer. Salah satunya adalah chlorpromazine (CPZ), yang diperkenalkan pertama kali tahun 1951 sebagai premedikasi dalam anastesi akibat efeknya yang membuat relaksasi tingkat kewaspadaan seseorang. CPZ segera dicobakan pada penderita skizofrenia dan ternyata berefek mengurangi delusi dan halusinasi tanpa efek sedatif yang berlebihan.

No	Golongan	Obat	Sediaan	Dosis Anjuran
.
1.	Fenotiazin	Chlorpromazin	Tablet 25 dan 100 mg,	150-600
			Injeksi 25 mg/ml	mg/hari
		Thioridazin	Tablet 50 dan 100 mg	150-600
				mg/hari
		Trifluoperazin	Tablet 1 mg dan 5 mg	10-15 mg/hari

 

1. Bagaimana mekanisme kerja dari derivat fenotiazin?
2 . Bagaimana penggolongan fenotiazin dan apa contohnya?
3. Apakah tiap derivat fenotiazin memiliki efek samping yang sama?
4. Bagaimana interaksi obat derivat fenotiazin dengan obat lain?
5. Bagaimana hubungan efek fenotiazin sebagai antihistamin dan antipsikotik?